Acetylsalicylsäure Beipackzettel – Dosierung | Nebenwirkungen

Was ist Acetylsalicylsäure?

Acetylsalicylsäure (ASS) ist ein nicht-steroidales Antirheumatikum (NSAR), das zur Gruppe der Salicylate gehört. Der Wirkstoff wurde erstmals 1897 von der Bayer AG synthetisiert und hat sich seitdem zu einem der bedeutendsten Arzneimittel der modernen Medizin entwickelt. Weltweit werden jährlich über 40.000 Tonnen Acetylsalicylsäure produziert, was etwa 120 Milliarden Tabletten entspricht.

Der Wirkstoff entfaltet seine therapeutische Wirkung durch die irreversible Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX). Dadurch wird die Bildung von Prostaglandinen und Thromboxanen blockiert, was schmerzlindernd, entzündungshemmend, fiebersenkend und blutverdünnend wirkt. Diese vielfältigen Eigenschaften machen Acetylsalicylsäure zu einem universell einsetzbaren Medikament.

Dosierung und Anwendungsgebiete

Die richtige Dosierung von Acetylsalicylsäure hängt stark vom Anwendungsgebiet und den individuellen Patientenfaktoren ab. Eine Über- oder Unterdosierung kann die Wirksamkeit beeinträchtigen oder das Nebenwirkungsrisiko erhöhen. Daher ist es wichtig, sich genau an die ärztlichen Vorgaben oder die Packungsbeilage zu halten.

Dosierungsempfehlungen nach Anwendungsgebiet

Darreichungsformen

Nebenwirkungen von Acetylsalicylsäure

Wie jedes wirksame Medikament kann auch Acetylsalicylsäure Nebenwirkungen verursachen. Die Häufigkeit und Schwere hängen von der Dosierung, der Anwendungsdauer und individuellen Faktoren ab. Bei der Langzeitanwendung niedriger Dosen zur Herzinfarkt-Prophylaxe treten deutlich weniger Nebenwirkungen auf als bei hochdosierter Schmerztherapie.

Häufigkeit von Nebenwirkungen

Detaillierte Beschreibung wichtiger Nebenwirkungen

Magen-Darm-Beschwerden

Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt. Acetylsalicylsäure hemmt die Bildung von Prostaglandinen, die für den Schutz der Magenschleimhaut wichtig sind. Dadurch kann die Magensäure die Schleimhaut leichter angreifen. Bei etwa 30-40% der Patienten treten leichte Magenbeschwerden auf, bei 2-4% können sich Magengeschwüre entwickeln.

Vorbeugung: Einnahme mit Nahrung, Verwendung magensaftresistenter Tabletten, bei Risikopatienten zusätzliche Gabe von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol.

Erhöhte Blutungsneigung

Acetylsalicylsäure hemmt die Thrombozytenaggregation irreversibel. Diese Wirkung hält während der gesamten Lebensdauer der Thrombozyten (7-10 Tage) an. Bereits niedrige Dosen von 75-100 mg täglich führen zu einer messbaren Verlängerung der Blutungszeit. Dies ist bei der Herzinfarkt-Prophylaxe erwünscht, erhöht aber das Risiko für Blutungen.

Wichtig: Vor geplanten Operationen sollte Acetylsalicylsäure 7-10 Tage vorher abgesetzt werden, es sei denn, das kardiovaskuläre Risiko überwiegt. Die Entscheidung trifft der behandelnde Arzt.

Analgetika-Asthma

Bei etwa 10-20% der Asthmatiker kann Acetylsalicylsäure schwere Asthmaanfälle auslösen. Diese Unverträglichkeit entwickelt sich meist im Erwachsenenalter und betrifft häufiger Frauen. Der Mechanismus beruht auf einer Verschiebung des Arachidonsäurestoffwechsels zugunsten von Leukotrienen.

Symptome: Atemnot, pfeifende Atmung, Nasenverstopfung, manchmal begleitet von Hautreaktionen. Bei bekannter Unverträglichkeit absolute Kontraindikation!

Reye-Syndrom

Diese seltene, aber lebensbedrohliche Komplikation betrifft vor allem Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren bei Virusinfektionen (Grippe, Windpocken). Es kommt zu einer akuten Leber- und Hirnschädigung mit einer Sterblichkeit von 20-40%.

Daher gilt: Acetylsalicylsäure sollte bei Kindern und Jugendlichen nur nach strenger ärztlicher Indikation und niemals bei fieberhaften Virusinfektionen angewendet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Acetylsalicylsäure interagiert mit zahlreichen anderen Arzneimitteln. Einige Wechselwirkungen können die Wirkung verstärken oder abschwächen, andere erhöhen das Risiko für Nebenwirkungen erheblich. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker immer über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich rezeptfreier Präparate und Nahrungsergänzungsmittel.

Medikamentengruppe	Wechselwirkung	Klinische Bedeutung
Antikoagulanzien (z.B. Marcumar, Xarelto)	Verstärkung der blutverdünnenden Wirkung	Stark erhöhtes Blutungsrisiko, engmaschige Kontrolle erforderlich
Andere NSAR (z.B. Ibuprofen, Diclofenac)	Abschwächung der ASS-Wirkung, erhöhtes Ulkusrisiko	Ibuprofen kann die Thrombozytenhemmung von ASS blockieren
Kortikosteroide (z.B. Prednisolon)	Erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Ulzera	Kombination möglichst vermeiden oder Magenschutz geben
Methotrexat	Verzögerte Ausscheidung, erhöhte Toxizität	Besondere Vorsicht bei Dosierungen über 15 mg/Woche
ACE-Hemmer (z.B. Ramipril)	Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung	Relevant vor allem bei hochdosierten ASS (>300 mg/Tag)
Diuretika (Entwässerungsmittel)	Verminderte harntreibende Wirkung	Mögliche Nierenfunktionsstörungen bei Kombination
Antidiabetika (z.B. Insulin, Sulfonylharnstoffe)	Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung	Erhöhtes Unterzuckerungsrisiko, Blutzucker häufiger kontrollieren
Alkohol	Erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Blutungen	Alkoholkonsum während der Einnahme möglichst vermeiden
SSRIs (Antidepressiva)	Erhöhtes Blutungsrisiko	Besonders bei älteren Patienten vorsichtig kombinieren
Ginkgo biloba	Verstärkte Blutungsneigung	Vorsicht bei pflanzlichen Präparaten mit blutverdünnender Wirkung

Besondere Vorsicht bei Mehrfachmedikation

Ältere Patienten nehmen häufig mehrere Medikamente gleichzeitig ein (Polypharmazie). Bei der Kombination von Acetylsalicylsäure mit anderen Arzneimitteln sollte besonders auf folgende Aspekte geachtet werden:

• Blutungsrisiko: Die Kombination mehrerer blutverdünnender Substanzen erhöht das Risiko exponentiell
• Nierenfunktion: Mehrere Medikamente können die Nieren zusätzlich belasten
• Elektrolythaushalt: Wechselwirkungen können zu gefährlichen Elektrolytverschiebungen führen
• Leberfunktion: Die Verstoffwechselung mehrerer Medikamente belastet die Leber

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen

Bei bestimmten Vorerkrankungen oder Situationen darf Acetylsalicylsäure nicht oder nur unter besonderer ärztlicher Überwachung angewendet werden. Die Kenntnis dieser Kontraindikationen ist entscheidend für eine sichere Anwendung.

Relative Kontraindikationen (Anwendung nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung)

Schwangerschaft und Stillzeit

Erstes und zweites Trimenon: Niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (bis 150 mg täglich) kann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Höhere Dosen sollten vermieden werden, da sie das Risiko für Fehlbildungen erhöhen können.

Drittes Trimenon: Absolute Kontraindikation! ASS kann zu vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus beim Fötus, Blutungskomplikationen bei Mutter und Kind sowie zur Wehenhemmung führen.

Stillzeit: Acetylsalicylsäure geht in die Muttermilch über. Bei gelegentlicher Einnahme niedriger Dosen ist das Stillen möglich. Bei regelmäßiger Einnahme oder höheren Dosen sollte abgestillt werden.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Magen-Darm-Blutungen, deutlich erhöht. Die Nieren- und Leberfunktion ist häufig eingeschränkt, was die Ausscheidung verzögert. Dennoch ist die Nutzen-Risiko-Bilanz bei kardiovaskulären Indikationen meist positiv.

Empfehlungen:

• Niedrigste wirksame Dosis verwenden (meist 75-100 mg)
• Regelmäßige Kontrolle von Blutbild und Nierenwerten
• Zusätzlicher Magenschutz erwägen (Protonenpumpenhemmer)
• Aufklärung über Warnzeichen von Blutungen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Acetylsalicylsäure kann die Nierenfunktion weiter verschlechtern, besonders bei gleichzeitiger Dehydratation oder Einnahme anderer nierenschädigender Medikamente. Bei leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung meist nicht erforderlich, aber engmaschige Kontrollen sind notwendig.

Asthma bronchiale

Etwa 10-20% der Asthmatiker reagieren überempfindlich auf ASS. Bei bekanntem Asthma sollte die Ersteinnahme unter ärztlicher Überwachung erfolgen. Alternative Schmerzmittel wie Paracetamol sind zu bevorzugen.

Gicht

Niedrige Dosen Acetylsalicylsäure (unter 2 g täglich) können die Harnsäureausscheidung vermindern und Gichtanfälle auslösen. Bei Gichtpatienten sollten alternative Thrombozytenaggregationshemmer erwogen werden.

Therapeutischer Nutzen und Einsatzgebiete

Der therapeutische Wert von Acetylsalicylsäure ist durch zahlreiche wissenschaftliche Studien belegt. Die Anwendungsgebiete reichen von der akuten Symptomlinderung bis zur Langzeitprophylaxe lebensbedrohlicher Erkrankungen.

Evidenzbasierte Wirksamkeit

Kardiovaskuläre Prävention

Die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse ist eindeutig belegt. Große Metaanalysen zeigen:

• Reduktion des Herzinfarktrisikos: Um etwa 25-30% bei Hochrisikopatienten
• Reduktion des Schlaganfallrisikos: Um etwa 20-25%
• Senkung der kardiovaskulären Mortalität: Um etwa 15-20%
• Number Needed to Treat (NNT): Etwa 50-100 Patienten müssen behandelt werden, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern

Die Primärprävention (Einsatz bei Gesunden mit Risikofaktoren) ist umstrittener. Neuere Studien zeigen, dass der Nutzen bei Niedrigrisikopatienten das Blutungsrisiko möglicherweise nicht überwiegt. Die Entscheidung sollte individuell nach Risikoprofil getroffen werden.

Akuter Herzinfarkt

Bei Verdacht auf einen akuten Herzinfarkt sollte unverzüglich eine nicht magensaftresistente Tablette mit 150-300 mg Acetylsalicylsäure zerkaut werden. Dies kann die Sterblichkeit um etwa 20% senken und das Risiko für einen zweiten Infarkt deutlich reduzieren. Die Wirkung tritt innerhalb von 15-30 Minuten ein.

Schmerztherapie

Bei leichten bis mäßig starken Schmerzen ist Acetylsalicylsäure gut wirksam. Die Wirkung setzt nach etwa 30-60 Minuten ein und hält 4-6 Stunden an. Bei Spannungskopfschmerzen zeigt sich eine Wirksamkeit bei etwa 50-60% der Patienten. Im Vergleich zu anderen Analgetika:

• Ähnlich wirksam wie: Ibuprofen, Paracetamol
• Vorteile: Zusätzlich entzündungshemmend, lange Erfahrung
• Nachteile: Höheres Risiko für Magen-Darm-Beschwerden

Praktische Anwendungshinweise

Optimale Einnahme

Die Art und Weise der Einnahme beeinflusst sowohl die Wirksamkeit als auch die Verträglichkeit von Acetylsalicylsäure erheblich.

Zeitpunkt der Einnahme

Zur Schmerzbehandlung: Bei Bedarf mit ausreichend Flüssigkeit (mindestens 200 ml Wasser). Die Einnahme mit Nahrung reduziert Magenbeschwerden.

Zur Herzinfarkt-Prophylaxe: Einmal täglich zu einer festen Tageszeit. Viele Kardiologen empfehlen die abendliche Einnahme, da Herzinfarkte häufiger in den frühen Morgenstunden auftreten. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Bei magensaftresistenten Tabletten: Nicht zerkauen oder zerbrechen! Ganz schlucken, damit der Schutzüberzug intakt bleibt.

Einnahme mit Nahrung

Die Einnahme mit Nahrung verringert die Magenreizung, verzögert aber die Aufnahme um etwa 30-60 Minuten. Bei akuten Schmerzen oder im Notfall sollte ASS daher nüchtern eingenommen werden. Bei Langzeittherapie ist die Einnahme mit Nahrung zu bevorzugen.

Flüssigkeitszufuhr

Nehmen Sie Acetylsalicylsäure immer mit einem großen Glas Wasser (mindestens 200 ml) ein. Dies beschleunigt die Auflösung und verringert die lokale Reizwirkung auf die Speiseröhre und den Magen. Vermeiden Sie die Einnahme im Liegen.

Was tun bei vergessener Einnahme?

Bei Langzeittherapie (Herzschutz): Nehmen Sie die vergessene Dosis ein, sobald Sie daran denken, es sei denn, es ist fast Zeit für die nächste Dosis. Nehmen Sie niemals die doppelte Dosis ein, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Bei Bedarfsmedikation (Schmerzen): Nehmen Sie die Tablette bei Bedarf ein. Beachten Sie die Mindestabstände zwischen den Einnahmen (4-6 Stunden).

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Acetylsalicylsäure kann lebensbedrohlich sein. Die tödliche Dosis liegt bei Erwachsenen bei etwa 10-30 g (20-60 Tabletten à 500 mg), ist aber individuell sehr unterschiedlich.

Symptome einer Überdosierung

Leichte bis mittelschwere Vergiftung:

• Ohrensausen (Tinnitus) – oft erstes Warnsymptom
• Schwindel und Kopfschmerzen
• Übelkeit und Erbrechen
• Verwirrtheit
• Schnelle, tiefe Atmung (Hyperventilation)

Schwere Vergiftung:

• Bewusstseinsstörungen bis zum Koma
• Krampfanfälle
• Schwere Störungen des Säure-Basen-Haushalts
• Nierenversagen
• Lungenödem
• Herz-Kreislauf-Versagen

Maßnahmen bei Überdosierung: Sofort den Notarzt rufen (112)! Bringen Sie die Medikamentenpackung mit. Bei noch wachem Patienten kann Aktivkohle gegeben werden. In der Klinik erfolgen Magenspülung, forcierte Diurese und bei schweren Fällen Hämodialyse.

Besondere Patientengruppen

Acetylsalicylsäure bei Diabetes

Diabetiker haben ein deutlich erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die Gabe von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (75-150 mg täglich) wird bei Diabetikern mit zusätzlichen Risikofaktoren empfohlen:

• Alter über 50 Jahre (Männer) bzw. 60 Jahre (Frauen)
• Arterielle Hypertonie
• Rauchen
• Familiäre Vorbelastung
• Erhöhte Cholesterinwerte
• Albuminurie (Eiweiß im Urin)

Beachten Sie, dass ASS die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken kann. Kontrollieren Sie Ihren Blutzucker anfangs häufiger.

Acetylsalicylsäure bei Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ist die Anwendung von Acetylsalicylsäure kritisch zu bewerten:

Leichte Niereninsuffizienz (GFR 60-89 ml/min): Normale Dosierung möglich, regelmäßige Kontrollen

Mäßige Niereninsuffizienz (GFR 30-59 ml/min): Vorsichtige Anwendung, niedrigste wirksame Dosis, engmaschige Überwachung

Schwere Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min): Kontraindiziert, alternative Thrombozytenaggregationshemmer erwägen

Acetylsalicylsäure bei Lebererkrankungen

Die Leber spielt eine zentrale Rolle im Stoffwechsel von Acetylsalicylsäure. Bei Lebererkrankungen ist die Anwendung eingeschränkt:

• Leichte Leberfunktionsstörung: Vorsichtige Anwendung möglich
• Mäßige Leberfunktionsstörung: Dosisreduktion erforderlich, regelmäßige Leberwertkontrollen
• Schwere Leberinsuffizienz: Kontraindiziert wegen erhöhtem Blutungsrisiko
• Aktive Lebererkrankung: ASS kann Leberschäden verschlimmern

Sportler und körperliche Aktivität

Acetylsalicylsäure steht nicht auf der Dopingliste und kann von Sportlern verwendet werden. Allerdings gibt es einige Besonderheiten zu beachten:

• Vor dem Sport: Erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Beschwerden bei intensivem Training
• Verletzungsrisiko: Die erhöhte Blutungsneigung kann bei Kontaktsportarten problematisch sein
• Flüssigkeitshaushalt: ASS kann in Kombination mit Dehydratation die Nieren belasten
• Entzündungen: Die entzündungshemmende Wirkung kann Warnsignale des Körpers unterdrücken

Alternativen zu Acetylsalicylsäure

Bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen stehen verschiedene Alternativen zur Verfügung, abhängig vom Anwendungsgebiet.

Zur Schmerzbehandlung und Fiebersenkung

Paracetamol: Ähnlich wirksam bei Schmerzen und Fieber, aber keine entzündungshemmende Wirkung. Besser verträglich für den Magen, aber bei Überdosierung lebertoxisch.

Ibuprofen: Stärker entzündungshemmend, ähnliches Nebenwirkungsprofil wie ASS, aber reversible Thrombozytenhemmung.

Metamizol (Novalgin): Stark schmerzlindernd und fiebersenkend, aber seltenes Risiko für Agranulozytose (Verminderung weißer Blutkörperchen).

Zur Thrombozytenaggregationshemmung

Clopidogrel (Plavix): Alternative bei ASS-Unverträglichkeit, oft in Kombination mit ASS nach Stentimplantation.

Prasugrel (Efient): Stärker wirksam als Clopidogrel, aber höheres Blutungsrisiko.

Ticagrelor (Brilique): Reversible Wirkung, zweimal tägliche Einnahme erforderlich.

Zur Antikoagulation

Bei höherem Thromboserisiko können orale Antikoagulanzien erforderlich sein:

Vitamin-K-Antagonisten (Marcumar): Langbewährte Therapie, erfordert regelmäßige INR-Kontrollen.

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs): Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban – keine Routinekontrollen erforderlich, aber teurer.

Aktuelle Forschung und Entwicklungen

Die Forschung zu Acetylsalicylsäure ist trotz des hohen Alters des Wirkstoffs weiterhin aktiv. Neue Erkenntnisse erweitern kontinuierlich unser Verständnis über Wirkungen und Einsatzmöglichkeiten.

Krebsprävention

Mehrere große Studien zeigen, dass die regelmäßige Einnahme von Acetylsalicylsäure das Risiko für bestimmte Krebsarten senken kann:

• Darmkrebs: Risikoreduktion um 30-40% bei mindestens 5-jähriger Einnahme
• Speiseröhrenkrebs: Deutliche Risikosenkung, besonders bei Barrett-Ösophagus
• Magenkrebs: Mögliche Risikoreduktion bei Helicobacter-pylori-Infektion
• Weitere Tumorarten: Hinweise auf protektive Effekte bei Brust-, Prostata- und Lungenkrebs

Die Mechanismen sind noch nicht vollständig geklärt, scheinen aber mit der Hemmung chronischer Entzündungsprozesse zusammenzuhängen. Dennoch wird ASS derzeit nicht primär zur Krebsprävention empfohlen, da das Blutungsrisiko den Nutzen bei Niedrigrisikopersonen überwiegen könnte.

Demenzprävention

Einige Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass die langfristige Einnahme von Acetylsalicylsäure das Risiko für vaskuläre Demenz und möglicherweise auch Alzheimer-Demenz senken könnte. Die Datenlage ist jedoch noch nicht ausreichend für eine generelle Empfehlung.

Neue Darreichungsformen

Die pharmazeutische Forschung entwickelt kontinuierlich neue Formulierungen, um die Verträglichkeit zu verbessern:

• Phospholipid-ASS-Komplexe: Bessere Magenverträglichkeit durch spezielle Galenik
• Nitric-Oxide-Releasing-ASS (NO-ASS): Zusätzliche gefäßerweiternde Wirkung
• Dual-Release-Formulierungen: Kombinierte schnelle und verzögerte Freisetzung

Häufige Mythen und Missverständnisse

Mythos 1: „Niedrig dosiertes ASS ist völlig harmlos“

Wahrheit: Auch niedrige Dosen (75-100 mg) erhöhen das Risiko für Magen-Darm-Blutungen signifikant. Die Nutzen-Risiko-Abwägung ist individuell vorzunehmen.

Mythos 2: „ASS verdünnt das Blut“

Wahrheit: ASS verändert nicht die Blutviskosität, sondern hemmt die Thrombozytenfunktion. Der Begriff „Blutverdünnung“ ist irreführend, aber umgangssprachlich etabliert.

Mythos 3: „Einmal angefangen, muss man ASS lebenslang nehmen“

Wahrheit: Die Therapiedauer hängt von der Indikation ab. Nach einem Herzinfarkt ist meist eine lebenslange Einnahme sinnvoll, bei anderen Indikationen kann die Therapie auch beendet werden.

Mythos 4: „Magensaftresistente Tabletten schützen vollständig vor Magenproblemen“

Wahrheit: Magensaftresistente Überzüge reduzieren lokale Reizungen, aber die systemischen Effekte auf die Magenschleimhaut bleiben bestehen.

Mythos 5: „Natürliche Weidenrinde ist genauso gut wie ASS“

Wahrheit: Weidenrinde enthält Salicylate, aber in variabler und meist niedriger Konzentration. Die Wirkung ist nicht vergleichbar mit pharmazeutischer Acetylsalicylsäure.

Zusammenfassung und Fazit

Acetylsalicylsäure ist ein vielseitiges und bewährtes Medikament mit breitem Anwendungsspektrum. Die korrekte Dosierung reicht von 75-100 mg täglich zur Herzinfarkt-Prophylaxe bis zu 4000 mg täglich zur Schmerzbehandlung. Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt und die Blutgerinnung.

Besonders wichtig ist die Beachtung von Kontraindikationen wie Magen-Darm-Ulzera, erhöhter Blutungsneigung und Analgetika-Asthma. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch überwiegt der therapeutische Nutzen die Risiken deutlich, insbesondere in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die Anwendung sollte immer in Absprache mit einem Arzt oder Apotheker erfolgen, besonders bei Langzeittherapie, Vorerkrankungen oder gleichzeitiger Einnahme anderer Medikamente. Bei Auftreten von Nebenwirkungen oder Unsicherheiten ist umgehend medizinischer Rat einzuholen.

Trotz des hohen Alters des Wirkstoffs bleibt Acetylsalicylsäure ein unverzichtbarer Bestandteil der modernen Medizin und wird auch in Zukunft eine wichtige Rolle in Therapie und Prävention spielen.